Gebelik döneminde anne bedeninde ve hormon sisteminde bebeği korumaya yönelik oluşan değişikliklere bağlı olarak bazı sistemik hastalıkların gebelik üzerine ve gebeliğin bu hastalıklara olumsuz ve ciddi etkileri olasıdır. Bu hastalıklardan en önemlilerinden birisi diyabettir. Gebelerin  %4’ünde  diyabet bulunmaktadır. Bunların çoğu ilk kez gebelikte ortaya çıkan veya tanı konulan gestasyonel diabet (GDM), geri kalan %10’u ise gebelik öncesi bilinen Tip 1 veya Tip 2 diyabeti olan olguların gebelikleri esnasındaki halidir“pregestasyonel diabet” (PGDM) .

Hangi diyabet tipi olur ise olsun iyi takip ve tedavi edilmez ise anne ve bebek için ciddi problemlerin ortaya çıkmasına neden olabilir. Diyabetli olgularda gebelik öncesi iyi bir kontrol sağlanarak optimum şartlarda gebeliğin oluşmasına izin verilmesi ve gebelik boyunca uygun insülin tedavisi ile, gestasyonel diabette ise zamanında tanı, uygun diyet ve gerektiğinde medikal tedavi ile kan şekerinin normal sınırlarda tutulması sağlanarak oluşabilecek komplikasyonlar en aza indirilebilir.

Gebelikte glikoz metabolizmasında önemli değişimler olmaktadır. Gebeliğin erken dönemlerinde annede insülin duyarlılığı artar. Buna bağlı olarak gebe olmayanlara kıyasla açlık ve yemek sonrasında – postprandiyal- glikoz düzeyleri daha düşük olma eğilimindedir. Hat ta gebelik öncesi diyabetli olgularda kullanılmakta olan insülin dozlarının azaltılması mümkün olabilir. Buna karşın 2. trimesterın geç dönemi ve 3. trimesterde giderek artan insülin direnci ortaya çıkmaktadır. Bu dönemde insülin duyarlılığında ortalama %50’lik bir azalma söz konusudur. İnsülin direncinin ortaya çıkmasında etkili olan faktörler plasental laktojen ve plasental büyüme hormonu varyantı ile kan kortizol, östrojen, progesteron ve prolaktin hormon seviyelerindeki artışlardır. Özellikle birinci trimesterden sonraki iştah artışı, alınan kalorinin ve sonuçta  kilo artışının da insülin direnci gelişimine katkısı olmaktadır. Bu faktörlerin etkisi ile gelişen insülin direnci besinlerin maternal kullanımını kısıtlayarak gelişmekte olan fetusa geçmesini kolaylaştırmakta ve böylece fetusun giderek artan besin ihtiyacının karşılanmasına yardımcı olmaktadır. Annede ortaya çıkan bu fizyolojik insülin direnci insülin salınımının ortalama 2 kat artırılması ile dengelenerek normal gebelikte kan glikoz düzeylerinde bir anormallik ortaya çıkmaz . Eğer insülin direncinin gerektirdiği insülin artışı gerçekleştirilemez ise gestasyonel diabet ortaya çıkmaktadır.
Gebelikte açlıkta iki önemli metabolik değişim gözlenmektedir. Bunlardan ilki besinlerin fetusa geçişlerinin artması nedeniyle açlıkta kan glikoz düzeyinde düşme eğilimidir. Bu durum gebelikte açlık ve postprandial glikoz seviyeleri arasındaki farkın açılmasına da neden olmaktadır. Açlıkta gördüğümüz diğer önemli metabolik değişiklik ise plasental hormonların yağ yıkımını artırarak kanda serbest yağ asidi artışı ve bunların KC de keton maddelerine dönüşümünün hızlanmasıdır.

Özet olarak gebelikte karbonhidrat metabolizmasında paradoksal bir değişim gözlenmektedir: yemekden sonra özellikle kas dokusu düzeyindeki insülin direnci nedeniyle hiperglisemi eğilimi ve dengelenebilen hiperinsülinemi nedeni ile lipid depolanması, açlıkta ise hipoglisemi eğilimi ve artmış lipoliz ve ketogenez eğilimi. Bu değişiklikler hem anne ve hem de fetusun yeterli besin gereksinimini en kolay elde edebileceği metabolik koşulları sağlamaktadır.
Glikoz molekülleri kolaylıkla  anneden fetusa ulaşmaktadır ve fetal glikoz düzeyi eş zamanlı maternal glikoz düzeyinden 20-40 mg/dL daha düşükdür. Anne insülin ve kan glikoz düzeyini etkileyen diğer hormonlar ise plasentadan geçemez. Fetal glikoz metabolizması fetusun kendi pankreasından salgılanan insülin ile düzenlenir. Bu nedenle iyi kontrol edilmemiş diabetik bir annede fetusa kolaylıkla geçen aşırı glikoz fetal insülin salınımını artırarak fetusta hiperinsülinemiye neden olmaktadır. Fetal hiperinsülinemi başta iri bebek (doğum ağırlığının 4000 gr’dan fazla olması) olmak üzere, yenidoğanda hipoglisemi, polisitemi, hiperbiluribinemi, hipokalsemi, hipomagnesemi, hipertrofik kardiyomyopati ve akciğer olgunlaşmasının geçikmesi nedeniyle ortaya çıkan sıkıntılı solunum sendromu ve tüm bunların neden olabileceği morbidite ve mortalite artışının (ortalama 2-4 kat) ana nedeni olmaktadır.

GESTASYONEL DİABETES MELLİTUS (GEBELİK DİYABETİ)

Patogenez ve Tanı:
Gestasyonel diabetli (GDM) olgularda normal gebelere göre insülin direncinin daha şiddetli olduğu ve dengeleyici insülin salınımı artışının özellikle ilk faz insülin yanıtının bozulduğu gösterilmiştir. Bu bozulan özellikler Tip 2 diabet ile aynıdır (insülin direnci + insülin salınım bozukluğu) . Ancak insülin direncinin nedeni Tip 2 diabette çoğu kez obezite iken GDM da gebelik sürecinde kanda artan insuline karşıt hormonlardır. GDM’un gebelik sürecindeki fizyolojik insülin direnci nedeni ile belirti veren Tip 2 diabet olduğu söylenebilir. GDM’lu olgularda doğumdan sonraki 10 yıl içerisinde Tip 2 diabet gelişme riski oldukça yüksektir (% 35-60 ).
GDM için risk faktörleri; obezite, daha önceki gebeliklerinde GDM ortaya çıkmış olması, 4000 gr. üzerinde doğum yapmış olmak, ailede diabet anamnezi ve polikistik over sendromu (PCOS) bulunması olarak sayılabilir. GDM gelişimi için yüksek riskli olgularda gebelik öncesi glisemi tayinleri ve gerekir ise oral glikoz tolerans testi (OGTT) ile glikoz metabolizmasının incelenmesi gerekmektedir. Gebelik öncesi gizli kalmış bozulmuş glikoz dengesizliği veya diabet olduğu saptanır ise uygun diyet ve/veya ilaç tedavisi ile glikoz metabolizması düzeltildikten sonra optimum şartlarda gebelik oluşmasına izin verilmelidir. GDM gelişimi için düşük risk grubu dışında kalan diğer tüm olguların gebeliğin 24-28. haftaları arasında taramadan geçirilmesi gereklidir. Aşağıdaki kriterlerin tümünü taşıyan olgular GDM gelişimi için düşük risklidir ve gebelikte tarama testleri uygulanmasına gerek görülmemektedir:

• 25 yaşından küçük olmak
• Gebelik öncesi normal kiloda olmak
• Diabetin sık görüldüğü etnik gruba mensup olmamak
• Birinci derece yakınlarında diabet bulunmaması
• Glikoz intoleransı anamnezi olmaması
• Daha önce sorunlu gebelik anamnezi bulunmaması

GDM taraması için 2 farklı yaklaşım uygulanabilir. Bunlardan ilki 50 gr oral glikoz ile yapılan tarama testidir. Bu testte 50 gr glikoz  verilmesini takiben 1.saatte bakılan plazma glikoz düzeyinin 130 mg/dL ve üzerinde olması durumunda 100 gr glikoz ile tanısal OGTT uygulanması  gerekecektir .

50 gr glikoz ile tarama testi günün herhangi bir saatinde ve yemek zamanından bağımsız olarak yapılabilir ve  1. saat venöz plazma değeri 140 mg/dL ve üzerinde ise %80 duyarlılık, 130 mg/dL ve üzerinde ise %90 duyarlılık ile GDM’un saptanmasında yardımcı olmaktadır. Testin yüksek duyarlılığı nedeni ile test değeri nornal çıkan (<130 mg/dL) olguların GDM olmadıkları kabul edilir ve bir başka test uygulanmasına gerek yoktur (7). Buna karşın testin özgüllüğü nisbeten düşüktür: 140 mg/dL ve üzeri için  %78, 130 mg/dL ve üzeri için %87. Bu nedenle 1. saat venöz plazma değeri 130 mg/dL ve üzerindeki olgularda 100 gr glikoz ile tanısal OGTT uygulanması gereklidir.

İkinci yaklaşım ise doğrudan tanısal 100 gr glikoz ile oral glikoz tolerans testi (OGTT) uygulanmasıdır. Test öncesi en az 3 gün serbest diyet (>150 gr karbonhidrat/gün) uygulanır ve fizik aktivite kısıtlaması yapılmaz. Test, gece boyunca en az 8-14 saat aç kalınmasını takiben sabah açlığında yapılır. Kişi test süresince oturur pozisyonda olmalı ve sigara içmemelidir .
GDM için yüksek riskli olgularda tarama testi yapmadan doğrudan 100 gr tanısal OGTT testi yapılması, orta dereceli riskli olgularda ise önce 50 gr glikoz ile tarama testi ve bunun sonucuna göre gerekir ise 100 gr glikoz ile tanısal OGTT yapılması en doğru yaklaşımdır.

Metabolik hedefler, Tedavi ve Takip:
GDM da tedavinin ana hedefi glisemi düzeylerini normal değerlere en yakın düzeylerde tutabilmektir. Amerikan Diabet Derneğinin önerisi kapiller tam kanda açlık glikozunun 95 mg/dL (5.3 mmol/L), 1.saat postprandial glikoz düzeyinin 140 mg/dL (7.8 mmol/L) ve 2.saat postprandial glikoz düzeyinin 120 mg/dL (6.7 mmol/L) altında tutulmasıdır. Glikoz düzeylerinin bu limitler altında tutulması durumunda iri bebek sıklığı %11’in altında olmaktadır. Bu genel olarak uygun bir hedef olarak kabul edilmektedir. Tedavi edilmeyen GDM lu olgularda ise bu oran %40’a kadar çıkabilir . Ortalama kapiller kan glikoz düzeylerinin 87 mg/dL altında olması durumunda intrauterin gelişme geriliği (gestasyon yaşı ve fetusun cinsine göre ağırlığının 10. persentilin altında olması), 105 mg/dL üzerinde olması durumunda ise makrosomi (gestasyon yaşı ve fetusun cinsine göre ağırlığının 90. persentilin üzerinde olması) ortaya çıktığı da gösterilmiştir. Bu çalışmaların sonuçlarına göre bazı kaynaklar ortalama glikoz düzeyi için 90-100 mg/dL ve postprandial pik glikoz düzeyi için de 110-120 mg/dL arasını ideal hedef olarak göstermektedir.

GDM un tedavisinde hedef glisemik profilin elde edilmesi için uygun bir diyet uygulanması ana unsurudur. Diyette rafine edilmiş karbonhidratların azaltılarak, bol lifli komplex karbonhidratların (KH) konulması ve yağ alınımının azaltılması sağlanır. Uygulanacak diyet ile gebelik öncesi vücut kitle indeksi (VKİ) normal olan (19.8 –26.0 kg/m2) olgularda gebelik boyunca 11.4 –15.9 kg , kilolu olgularda (VKİ: 26.1–29.0 kg/m2) 6.8–11.4 kg ve obez olgularda (VKİ≥30 kg/m2) ise en fazla 7 kg kilo artışı oluşmasına izin verilmelidir. Obez olgularda ortalama %30’luk kalori kısıtlaması (mevcut kilosu dikkate alınarak ortalama 25 kcal/kg/gün, günlük ortalama 1600-1800 kcal) ve günlük diyetteki total kalorinin karbonhidratlardan gelen bölümünün %35-45’e indirilmesi (proteinlerden gelen bölüm %20-25, doymamış yağlardan %35-40) uygun görülmektedir. Daha düşük kalorili diyetlerle ketonemi ve ketonüri oluşumu riski bulunmaktadır. Hipokalorik diyet uygulanan ve 3. trimesterda kanda keton düzeyi yüksek gebelerde fetal psikomotor gelişim sürecinin olumsuz etkilenebileceği ve mental gelişim skorlarının düşebileceği gösterilmiştir. Bu nedenle düşük kalorili veya karbonhidrat içeriği kısıtlanmış diyet uygulanan gebelerde sabah idrarında ketonüri tayini yapılmalıdır. Ketonüri saptanan olgularda kanda ketonemi saptanması durumunda diyetin kalori ve KH içeriği biraz artırılabilir. Gebe bir kadının bir günde kendisi için en az 175 gr, fetal beyin gelişimi için ise en az 33 gr KH alması gerekmektedir . Karbonhidratların düşük glisemik indeksli komplex karbonhidratlardan seçilmesi özellikle postprandial hiperglisemi riskini azaltmaktadır. Bu bağlamda diyetteki günlük lif içeriğinin en az 30 gr olması önerilmektedir . Karbonhidrat içeriği %45 ve üzerinde tutulduğunda ise makrosomi, sezaryan gereksinimi ve glisemik hedeflere ulabilmek için insülin kullanma gereği artmaktadır. Günlük total kalori 3 ana ve 3-4 ara öğün halinde düzenlenmeli ve ara öğünlerden biri gece yatmadan önce (uzun açlık öncesi) alınmalıdır. Günlük total kalorinin %10’u kahvaltı, %30’u öğle, %30’u akşam ve geri kalan %30’u da ara öğünlere dağıtılır. GDM lu olgularda genellikle sabah saatlerinde insülin direnci daha yüksek olduğundan KH toleransı diğer öğünlere göre daha azdır. Bu nedenle sabah postprandial hiperglisemisi olan olgularda kahvaltı içeriğindeki KH oranı % 33’e kadar indirilebilir. Normal kilodaki olgularda mevcut kilosu dikkate alınarak ortalama 30-35 kcal/kg/gün diyet verilebilir .

Suni tatlandırıcılardan aspartam ve asesulfam-K’nın gebelikte ılımlı dozda kullanımları FDA tarafından güvenilir olarak kabul edilmiştir .

Gebelikte eksersizin gerekliliği ve nasıl yapılacağı konusu tartışmalı olmakla birlikte, genel olarak gebelik açısından sakıncası yoksa, günde 15-30 dk. süreli ve 5-10 dakikalık ısınma periyodunun ardından yürüme, yüzme ve özellikle uterus kontraksiyonlarını uyarmadığı belirlenen yatar pozisyonda bisiklet pedalı çevirme ve üst ekstremite ergometrik eksersizleri önerilmektedir . Eksersiz sırasında maternal kalp hızı dakikada 140’ı geçmemeli ve eksersizin uterus kontraksiyonlarını artırmaması, fetal distrese ve intrauterin gelişme geriliğine neden olmaması ve nihayet maternal hipertansiyonu uyarmamasına özen gösterilmelidir .

GDM lu olguların ortalama %60 ınde tek başına diyet tedavisi ile hedef glisemik değerlere ulaşılabilir. Geri kalan % 40 ise farmakolojik tedaviye gereksinim gösterir .  Her ne kadar insülin duyarlılığını artıran biguanid (metformin) ve thiazolidinedionlar (pioglitazon, rosiglitazon)  insülin direnci bulunan ovulatuvar disfonksiyonlu olgularda ovulasyon sıklığını artırarak gebelik olasılığını artırır ise de gebelik oluşunca geleneksel olarak bu tedaviler kesilir ve GDM ortaya çıkan olgularda diyet tedavisi yetersiz kalır ise insülin eklenir. Keza sülfonilürelerde plasentadan fetusa geçebildikleri için teratojenik etki ve neonatal hipoglisemi riski nedeni ile geleneksel olarak tercih edilmez. Ancak son yıllarda yapılan bazı çalışmalar özellikle metformin ve bir sülfonilüre olan glibürid’in GDM lu olgularda kullanımının uygun olabileceğini desteklemektedir .

Gebelikte metformin kullanılan olgularda yapılan çalışmalarda maternal plazma metformin konsantrasyonunun yaklaşık yarısı kadar fetal kanda metformin düzeyi saptanmaktadır. Bu bulgu metforminin önemli ölçüde plesentadan fetusa geçtiği göstermektedir. Fetusa geçen metforminin fetus için olumlu veya olumsuz nasıl bir etkisi olacağı konusu insanlarda henüz yeterince araştırılmamıştır. Gebelikte metformin kullanımı kategori B olarak kabul edilmekle birlikte güvenilirlilik konusundaki belirsizlik bugün için gebelikte yaygın kullanımını engellemektedir. 2 haftalık diyet tedavisi ile hedef glisemik düzeylere ulaşılamaması durumunda veya GDM’u 30-33 haftalar gibi geç dönemde fark edilen olgularda diyetin etkinliğini test etmek için zaman kalmadığından beklemeksizin insülin tedavisine geçilmelidir . Özellikle açlık hiperglisemisi bulunan olgularda glisemik hedeflere ulaşabilmek için çoğu kez insülin tedavisi gereksinimi vardır. GDM da günde 1-2 injeksiyonlu konvansiyonel insülin tedavisi çoğu kez hedeflenen glisemilere ulaşmada yetersiz kaldığından 3 veya 4 injeksiyonlu yoğun insülin tedavisi tercih edilir. İnsülin tedavisinde en az immünojenik olan rekombinant DNA teknolojisi ile elde edilen insan insülini genellikle günlük total doz (0.7-1 Ü/kg) 3’e bölünerek uygulanmaya başlanılır. Total dozun 2/3’ü sabah kahvaltıdan 30 dk. önce (bunun da 2/3’ü orta etkili (NPH), 1/3’ü kısa etkili (regular)), geri kalan 1/3’ünün (bunun da 1/2’ü orta etkili, 1/2’ü kısa etkili) kısa etkili olan kısmı akşam yemeğinden 30 dk. önce, geri kalan orta etkili kısmı ise gece yatmazdan önce yapılır . Bu tedavi rejiminde öğle postprandial glisemileri arzu edilen düzeylerin üzerinde olur ise bu kez 4 injeksiyonlu insülin rejimine geçilebilir (her öğün öncesi kısa etkili ve gece yatmazdan önce orta etkili insülin). Böylece fizyolojik insülin salınımını taklit edilmeye çalışılır. Bu bağlamda regüler insüline kıyasla etki süreleri daha çabuk başlayan ve daha erken sonlanan ve böylece postprandial fizyolojik insülin salınımınını daha iyi taklit edebilen analog insülinlerin gebelikte kullanımlarına ilgi giderek artmakta ve daha iyi glisemi kontrolü sağlandığı görülmektedir . Diabetik gebelerde makrosomi gelişiminin özellikle postprandial 1.saat glisemi düzeyi yüksekliği ile ilişkili olması  ve analog insülinlerin hızlı etki süreleri (pik etki zamanı injeksiyondan 1-2 saat sonra) nedeniyle postprandial hiperglisemileri daha iyi kontrol altına almaları, ve daha az geç prandial hipoglisemi görülmesi nedeniyle, gebelikte kullanımları ile ilgili güvenirlilik çalışmaları da giderek arttığından, regüler insüline tercih edilmeye başlandıkları söylenebilir . Bununla birlikte analog insülinlerin gebelikte kullanımları ile ilgili bazı çekinceler de bulunmaktadır. Analog insülinlerin insülin ve insülin benzeri büyüme faktörü-1 (IGF-1) reseptörlerine normal insüline kıyasla daha farklı afinite ile bağlanması, insülin/IGF-1 etkinlik dengesinin değişmesine neden olmakta ve bunun da potansiyel olarak retinopati gelişimi veya mevcut retinopatinin ağırlaşmasına neden olabileceği, ayrıca gelişen fetus için taratojenik olabilecekleri ve anti-insülin antikoru düzeyini artırabilecekleri endişelerini doğurmaktadır . Bu konularda yeterince hayvan çalışmalarının olmaması ve olası riskler nedeni ile insanlarda kontrollü geniş çalışmalar yapılamaması nedeni ile güvenirlilik sorunu daha uzun yıllar tartışılacak gibi gözükmektedir. Bunlardan 10 yıldır diabet tedavisinde kullanılan kısa etkili Lispro insülinin gebelikte kullanımı ile deneyim daha fazladır ve eldeki verilere göre regüler insüline kıyasla anlamlı bir fetal yan etki oluşturmaksızın daha iyi glisemi kontrolü sağladığı görülmektedir. Gebelikte kullanımı kategori B olarak kabul edilmektedir. Bir diğer kısa etkili analog insülin olan Aspart insülinde 1999 yılından beri diabetik olgularda kullanılmakta olup , 2007 yılı başında gebelikte kullanımı kategori B olarak kabul edilmiştir.

Tedavide kısa etkili analog insülinler tercih edilecek ise etki sürelerinin çabuk başlaması nedeni ile regüler insülinden farklı olarak yemekten hemen önce yapılmalıdır.

Uzun etkili analog insülinler (insulin detemir ve insulin glargine) diabetik olgularda NPH insülin yerine kullanılan ve belirgin pik etkileri olmaksızın (böylece özellikle nokturnal hipoglisemi riskini en aza indiren) bazal insülin salınımını daha başarılı olarak taklit edebilen insülinlerdir. GDM lu olgularda özellikle sabah açlık hiperglisemisi olan olgularda kullanılması durumunda NPH insüline göre teorik olarak gece hipoglisemisi riski daha az olarak etkili olabilir. Ancak her iki analog insülinin de gebelikte kullanımları ile ilgili yeterli güvenirlilik çalışmaları henüz yoktur ve bugün için gebelikte kullanımları kategori C olarak kabul edilmektedir. Bu nedenle bugün için orta-uzun etkili insülin olarak gebelerde insan NPH insülini kullanılması önerilmektedir.

Diyet  tedavisi uygulanan GDM lu olgular ev ortamında glikometre ile günde 4 kez (sabah açlık ve her ana öğünden 60-90 dk. sonra) kendi kan glikoz düzeylerine ve sabah ilk idrarlarında idrar stribi ile ketonüri bakmalıdırlar. İnsülin tedavisine geçilen olgularda ise günde 6 kez (her ana öğünden önce ve 60-90 dk. sonra) glikoz düzeyi tayini gerekebilir. İnsülin uygulanan GDM lu olgularda her 3-7 günlük aralar ile hedef glisemilere ulaşılıncaya kadar insülin dozu %10-20 artırılabilir. İnsülin gereksinimi 20-24 haftalardan 30-32 haftalara doğru yaklaşık %50 artar, bundan sonra ise stabilize olur .
Son 10 haftalık glisemi profilini yansıtan HbA1c ölçümünün gerekliliği ve faydası GDM lu olgularda tartışmalıdır. GDM lu olgularda birçok çalışmada ortalama, açlık, postprandial ve preprandial glisemi düzeyleri ile düşük düzeyde korelasyon göstermesi ve ayrıca makrosomi, gebeliğin seyri ve akibetinin prediksiyonu yönünüden de bir belirleyicilik gösterememesi nedeni ile tedavi ve takipte yardımcı bir tetkik olarak görülmemektedir .

Sık glikoz düzeyi ölçümleri yanısıra ultrasonografi ile fetal karın çevresi ölçümünün, diyet ve farmakolojik tedavinin başarısını göstermesi açısından oldukça yararlı olduğu gösterilmiştir. 2. trimesterda veya 3. trimesterın başlarında başlanılan ve her 2-4 haftalık aralarla yenilenen ultrasonografi ile fetal karın çevresi ölçümünün gebelik haftasına ve fetusun cinsine göre fazla olması (makrosomi eğilimi) daha sıkı bir glisemik kontrol sağlanması gerektiğini, olgunun diyet ve medikal tedaviye daha uyumlu olması gerektiğini veya hedef glisemi düzeylerinin biraz daha düşürülmesi gerektiğini gösterir. 30. haftada fetal karın çevresi ölçümünün 75. persentilin üzerinde olmasının makrosomi riskini anlamlı olarak artırdığı gösterilmiştir . Bu olgularda açlık glisemisinin 80 mg/dL’nin altında, postprandial 2. saat glisemi düzeyinin ise 100-110 mg/dL altında tutulması önerilmektedir .

GDM lu olgulardaki insülin direnci gebelik hipertansiyonu, preeklampsi veya eklampsi gelişimine eğilim oluşturduğundan  normal gebelere kıyasla bu komplikasyonlar daha sıktır ve olguların bu yönden sıkı takibi gerekmektedir.
GDM lu olgularda obstetrik yönetimin fetal yönden ana hedefleri fetusun doğum öncesi ana rahminde ölmesinin engellenmesi, akciğer matürasyonunun oluşmasının sağlanması,  doğumda fetal apgar indeksinin mümkün olduğunca yüksek olmasının sağlanması, doğum travması ve brakial pleksus zedelenmesine neden olan omuz distosisinin ortaya çıkmasının önlenmesidir . Özellikle glisemik regülasyonu çok iyi olmayan ve/veya hipertansiyon veya preeklampsi gibi ek problemi bulunan olgularda sıkı fetal takip mutlaka önerilmektedir. Bu amaçlara yönelik olarak doğum uzmanları özellikle son 8-10 hafta boyunca fetal distresi takip etmek yönünden gebelere bebek hareketlerini izlemeyi öğretir ve hareketlerdeki azalmayı derhal haber vermelerini önerirler. İnsülin tedavisi uygulanan olgularda 32. haftadan sonra, sadece diyet ile regüle olgularda ise doğuma yakın dönemde non-stress testi uygulayarak ve ayrıca 36. haftadan itibaren biofizik profili takibi yaparak fetusu izlemeye alırlar . İntrauterin gelişme geriliği veya preeklampsi mevcudiyetinde Doppler velosimetri ile ayrıca umbilikal kan akımı incelemesi yapılabilir.

4000 gr ve üzerindeki makrosomili olgularda vaginal yolla doğumda brakial pleksus zedelenmesi riski ortalama %7-15 dir . Doğumdan 2 hafta önceki fetal karın çevresi ölçümü 35 cm ve üzerinde bulunan olguların %93 duyarlılık ve %88 özgüllük ile makrosomik olacakları söylenebilir . Her ne kadar hangi koşullarda sezeryan gerekliliği olduğu hala tartışma konusu ise de, bu olgularda sezeryan ile doğum %10 civarındaki brakial pleksus zedelenmesi riskini hemen hemen ortadan kaldıracaktır. Ultrasonografi ile elde edilen tahmini fetal vücud ağırlığı ve fetal karın çevresi ölçümleri doğum uzmanlarının doğumun zamanını ve şeklini belirlemesinde yardımcı unsurlardır. 4500 gr üzerindeki makrosomili olgularda ise sezeryan ile doğum önerilmektedir . Anne veya bebek yönünden daha erken doğumu gerektirebilecek herhangi bir sorun olmadığı taktirde diyet ile regüle ve iyi kontrollü GDM lu olgularda 40.gestasyon haftasından önce doğum önerilmemektedir . Bu olgularda ölü doğum riskinin artmadığı genel olarak kabul edilmekle birlikte, bu dönemde fetusun daha sıkı takip edilmesi gerektiği de kabul edilmektedir . Özellikle son 8-10 hafta boyunca fetal distresi takip etmek yönünden gebelere bebek hareketlerini izlemeleri öğretilmeli ve hareketlerdeki azalmayı doktorlarına derhal haber vermeleri önerilmelidir. İnsülin tedavisine ihtiyaç duyulan ve ideal metabolik kontrol sağlanamamış GDM lu olgularda ise özellikle artmış ölü doğum riskini azaltmak amacıyla 38-39. haftalarda doğum yaptırılması görüşü ağırlık kazanmaktadır . Bu uygulamanın ayrıca makrosomi ve omuz distosisi riskini de azalttığı gösterilmiştir . Daha erken doğum (38. haftadan önce) gereken olgularda ise fetal akciğer maturasyonunu değerlendirmek amacıyla eğer mümkünse amniosentez yapılabilir ve maturasyonu sağlamak amacıyla glikokortikoid kullanımından kaçınılmamalıdır. Bu esnada maternal glisemi profili daha sıkı takip edilerek glikokortikoidlerin glisemik regülasyon üzerindeki olumsuz etkileri nedeni ile gerekir ise geçici olarak insülin uygulanmalı veya insülin kullanılmakta olan bir gebede insülin dozu artırılmalıdır.

Diyet ile regüle GDM lu olgular doğum sürecinde glisemiye yönelik tedaviye gerek duymazlar. İnsülin ile regüle olgularda eğer doğum günü daha önceden planlandı ise doğumdan önceki gün gece mutad insülin dozu uygulanır ve ertesi sabah insülin dozu yapılmadan doğuma alınır. Eğer indüksiyon prosedürünün uzun olacağı düşünülüyor ise ve indüksiyondan hemen önce yemek yemesine izin verilecek ise mutad sabah dozunun %25-30’u yapılabilir. Eğer indüksiyon ve doğum sürecinde maternal glisemi 110 mg/dL nin üzerine çıkar ise neonatal hiperinsülinemi ve bunu izleyen neonatal hipoglisemi riskine karşı insülin infüzyonu başlanılmalıdır. Eğer olgu sabah mutad insülin dozunu yaptıktan sonra doğum kendiliğinden başladı ise, maternal glikoz düzeyinin 80-110 mg/dL arasında olmasını sağlayacak şekilde glikoz infüzyonu uygulanır.

Sezeryan ile doğum yapılacak ise doğum sabahı mutad sabah insülin dozu yapılmaksızın insülin ve glikoz infüzyonu uygulanır: % 5 Dekstroz % 0.45 NaCI solüsyonu içerisine 20 mEq KCI konularak saatte 100 ml (5 gr glikoz) gidecek şekilde infüzyona başlanır. Diğer yandan 250 ml % 0.9’luk NaCI solüsyonu içerisine 25 Ü kısa etkili insülin konularak (10 ml’de 1 Ü insülin) saatte 1-2 Ü gidecek şekilde bir başka damar yolundan da insülin infüzyonuna başlanır. Prosedur boyunca maternal glikoz düzeyinin 80-110 mg/dL arasında olması hedeflenir ve buna göre insülin infüzyon hızı değiştirilir. Kapiller kan glikoz düzeyi 100-140 mg/dL arasında ise infüzyon hızı saatte 1Ü, 141-180 mg/dL arasında ise saatte 1.5Ü, 181-220 mg/dL arasında ise saatte 2Ü ve >220 mg/dL ise saatte 2.5 Ü olarak ayarlanır .

Yeni doğan özellikle ilk saatlerde emmeye başlayıncaya kadar geçen süre içerisinde olası hiperinsülinemi nedeni ile hipoglisemi (<40 mg/dL) riski içerisindedir (%5, normalden 3 kat fazla). Ayrıca gelişebilecek hipokalsemi (%5, normalden 2 kat fazla), hipomagnesemi, polisitemi (%13, normalden 3 kat fazla) ve hiperbiluribinemi (%16, normalden 2 kat fazla ) yönünden dikkatli olunmalı ve olası akciğer matürasyonu geçikmesi yönünden değerlendirilmelidir. Ayrıca yeni doğanın dikkatli yapılan ilk muayenesinde olası bazı doğumsal defektler erkenden saptanabilir.

Çoğu GDM’lu olguda doğumdan hemen sonra glikoz intoleransı ortadan kalkar ve gebelikte insülin kullanan olguların insülin tedavisine gereksinimleri kalmaz . Doğumdan sonraki birkaç gün açlık ve random glisemi düzeyleri bakılarak hipergliseminin devam etmediğine emin olunmalıdır. Hipergliseminin devam etmesi nadiren görülebilir ve gerekir ise emziren annelerde tüm insülin tipleri veya glyburide  (glibenclamide) veya glipizide gibi süte geçmeyen oral antidiabetik ilaçlar (OAD) güvenle kullanılabilir . Süte maternal plazma düzeyinin 1-2/3’ü oranında geçtiği gösterilen metforminin her ne kadar bebekte olumsuz bir etkisi olabileceğine ait bir veri yok ise de emziren annelerde güvenli kullanımı için daha geniş çalışmalara ihtiyaç vardır. Thiazolidinedionlar ve akarbozun ise emziren annelerde kullanımları ile ilgili yeterli güvenirlilik çalışmaları hünüz bulunmamaktadır. Postpartum normoglisemik olgularda ise doğumdan 6-12 hafta sonra ve 1. yıl sonunda 75 gr glikoz ile OGTT yapılıp glikoz intoleransı olup olmadığı değerlendirilmelidir. Bu olgularda postpartum 4-20 haftalar arasında yapılan OGTT de bozulmuş açlık glikozu (≥100 mg/dL) prevalansı % 3-6, bozulmuş glikoz toleransı (OGTT de 2. saat değerinin 140-199 mg/dL arasında olması) prevalansı % 7-29 ve diabet prevalansı (tekrarlanan açlık glisemileri ≥126 mg/dL veya OGTT de 2. saat değeri ≥200 mg/dL arasında olması) % 5–14 arasında bulunmuştur.
GDM lu olguların yaklaşık % 35-60’sinde 10 yıl içerisinde diabet ortaya çıkmaktadır. Bu nedenle senede 1 kez açlık ve random glisemi düzeyleri ve her 3 yılda bir OGTT ile glikoz metabolizması değerlendirilmelidir .

Gebeliğin erken dönemindeki maternal hipergliseminin abortus ve fetal konjenital defektlerin gelişimine neden olduğu bilindiğinden GDM öyküsü olan ve ileride tekrar gebelik planlayan olguların gebelik öncesi glikoz metabolizmalarının değerlendirilmesi gerektiği bu olgulara önemle anlatılmalıdır. Bu olgularda gelecekte planlanan gebelik öncesi yapılan glisemi kontrollerinde diabet saptanır ise veya daha önceden diabet saptanıp OAD grubu ilaçlar başlanmış ise, bunlar kesilerek insülin tedavisine geçilmeli ve optimum glisemi kontrolü sağlandıktan 2-3 ay sonra gebeliğe izin verilmelidir .
Doğum sonrası emzirme hem gebeliğinde diabet ortaya çıkan anne hem de doğan bebeği yönünden birçok metabolik faydalar sağlamakta ve bu nedenle anneler emzirmeye özellikle teşvik edilmelidirler. Laktasyon annenin enerji metabolizmasında önemli değişimlere neden olmaktadır . Laktasyon için ilk 6 ayda günde ortalama 400-500 kcal harcanır. Bunun için günde ortalama 50 gr glikoz ve 170 kcal eşdeğeri kadar adipoz dokudan mobilize edilen yağ kullanılır. Emziren annelerin kan glikoz ve insülin düzeylerinin daha düşük olduğu ve lipolizin hızlandığı görülmektedir. 6 ay veya daha uzun süreli emziren GDM lu annelerin glikoz toleranslarının arttığı, 1. yılın sonunda emzirmeyenlere kıyasla daha fazla fazla kilo verebildikleri (ortalama 2 kg daha fazla) ve doğumdan sonraki ileri yıllarda obezite riskinin emzirmeyenlere kıyasla azaldığını destekleyen çalışmalar bulunmaktadır. Bütün bu olumlu etkiler ileride beklenen Tip 2 DM gelişmesi riskini de azaltabilecektir. Ayrıca 6 ay veya daha uzun süre emzirilen bebeklerin de  ileride çocukluk ve erişkin dönemlerinde obezite, Tip 2 DM  risklerinin azaldığını destekleyen çalışmalar da giderek artmaktadır.

PREGESTASYONEL DİABETES MELLİTUS
Son senelere kadar pregestasyonel diabetlilerin çoğunluğunu Tip 1 diabetikler oluşturmakta iken, toplumlarda daha ileri yaşlarda evlenme ve bu nedenle ilk gebelik yaşının ilerlemesi ve obezite prevalansının giderek artması Tip 2 diabetin pregestasyonel diabetin daha sık görülen türü haline gelmesine neden olmuştur .
Diabet her ne kadar nadir durumlar hariç gebelik için bir kontrendikasyon değil ise de gebelik öncesi diabet mevcudiyeti hem fetus hem de anne yönünden birçok riskler taşımaktadır. Gerek Tip 1 ve gerekse Tip 2 her iki diabet türü de gebeye ait komplikasyonlar (spontan abortus, erken doğum, gestasyonel hipertansiyon), bebeğe ait (konjenital anomaliler, makrosomi, polihidroamnios, ölü doğum), neonatal morbidite ve mortalite (metabolik komplikasyonlar, sıkıntılı solunum sendromu, obstetrik travma, perinatal asfiksi) yönünden benzer oranlarda riskler taşımaktadır . Bu nedenle her iki diabet türünde de gebelik planlayan bir anne adayında gebelik öncesi ve gebelikteki tedavide metabolik hedefler aynıdır.
Tip 2 diabetiklerde planlanmamış gebelik oranı daha yüksektir ( Tip 1 de %10, Tip 2 de %55) ve bu nedenle gebelik farkedildiğinde bozuk metabolik kontrole (HbA1c’nin % 8’in üzerinde olması  Tip 1 de % 26, Tip 2 de % 46) daha sık rastlanmaktadır .

Bebekle ilgili riskler:
Her diabetik kadına gebelik öncesi ve gebeliğin erken döneminde diabetin iyi ayarlı olması gerektiği aksi takdirde düşük ve/veya bir grup konjenital anomali riskinin önemli oranda arttığı anlatılmalıdır. Hiperglisemik ortam fetus için teratojenik etki göstermektedir. Blastogenez döneminde (konsepsiyondan sonraki ilk 4 hafta) oluşan anomaliler organogenez döneminde oluşanlara kıyasla daha ağır olup genellikle spontan düşük ile sonlanmaktadır. Konjenital anomali ve buna bağlı olarak oluşabilecek spontan düşük  riskini en aza indirebilmek için gebelik öncesinden başlayarak organogenezin sonlandığı özellikle konsepsiyondan sonraki 7. hafta sonuna kadar sıkı glisemik kontrol ile normoglisemi sağlanması hayati öneme haizdir .  Diabet ile ilişkili anomaliler nöral tüp defektleri ,kalp anomalileri (büyük damarların transpozisyonu, ventriküler septal defekt, atrial septal defekt), böbrek anomalileri (agnezi, kistik böbrek, çift üreter), anal veya rektal atrezi ve situs inversus’dur . Normal gebelerde bu tür anomaliler için ortalama % 1-2 olan risk diabetiklerde genel olarak % 10-15 arasındadır . Gebelik öncesi ve gebeliğin erken döneminde iyi glisemik kontrol sağlanan ve HbA1c düzeyi % 6’nın altında olan diabetiklerde yapılan çalışmalarda konjenital anomali riskinin % 2-3’e kadar indiği, buna karşın, sadece gebelik oluştuktan sonra iyi glisemik kontrol sağlanan olgularda % 6-10, tamemen  kontrolsüz diabetiklerde ise %30’lara kadar çıkabildiği gösterilmiştir . Nöral tüp defektleri ve diğer anomali risklerini azalmak için genel olarak gebelik öncesi folik asid desteği (günde 0.4-1mg) başlanılması ve ilk trimester boyunca devam edilmesi önerilmektedir . Bazı merkezler günde 4-5 mg gibi yüksek doz folik asid önermektedir . Ancak yüksek doz folik asidin B12 vitamini yetmezliğine neden olabileceği ve neoplazi indüksiyonu oluşturabileceği endişeleri de bulunmaktadır .

Doğurganlık çağındaki diabetik kadınlara gebeliğin önceden planlanması gerektiği, planlanmamış gebeliğin anne ve fetus yönünden önemli riskler içerdiği, gebelik öncesi daha yoğun tedavi programları ile daha sıkı glisemik kontrol sağlanarak bu risklerin azaltılabileceği anlatılmalıdır.

Gebelik öncesi optimum kontrol için Amerikan Diabet Derneğinin önerisi kapiller tam kanda açlık glikozunun 70-100 mg/dl ve, 2.saat postprandial glikoz düzeyinin ise 90-140  mg/dl arasında bulunması, HbA1c düzeyinin % 7’nın altında tutulması ve mümkün ise normale getirilmesi ve bu hedefler elde edilmeye çalışılırken  hipoglisemiye neden olunmamasıdır . Gebelik öncesi ve gebeliğin erken dönemindeki glisemi kontrolü spontan abortus ve konjenital anomali riskini azaltmak yönünden önem arz ederken, gebeliğin 18-20 haftasından sonraki glisemi kontrolü ise gestasyonel diabet bölümünde gözden geçirilen makrosomi ve buna bağlı doğum travmaları (omuz distosisi) ile neonatal hipoglisemi, polisitemi, hiperbiluribinemi, hipokalsemi, akciğer matürasyonunun geçikmesi nedeniyle ortaya çıkan sıkıntılı solunum sendromu ve tüm bunların neden olabileceği perinatal morbidite ve mortalite artışı risklerini azaltmak yönünden önem taşımaktadır.
Pregestasyonel diabetik annelerde makrosomi prevalansı ortalama % 30-40 civarında iken diabetik olmayan annelerde %10 civarındadır . Postprandial hiperglisemi açlık hiperglisemisine göre makrosomi gelişiminde daha belirleyici olmaktadır . Annenin gebelik sürecinde normalden daha fazla kilo alması da makrosomi gelişimini artıran bir diğer faktördür.  Diabetik makrosomi genellikle asimetrektir (kafa çevresine kıyasla karın çevresi daha geniştir)  ve bu durum ponderal indeksin artmış olması ile gösterilebilir .

İkinci ve üçüncü trimester boyunca ortalama maternal glisemi düzeyinin 110 mg/dL üzerinde seyretmesi durumunda gelişecek fetal hiperinsülineminin yaratacağı önemli komplikasyonlardan birisi de neonatal hipoglisemidir. Pregestasyonel diabetik annelerin yeni doğanlarında yaşamın ilk 4 saati içerisinde ortaya çıkan neonatal hipoglisemi prevalansı %25-40 arasındadır . Kordon kanında insülin düzeyi yüksek olan (>50 mİU/mL) yeni doğanlarda risk %70’lere kadar çıkarken, insülin düzeyi düşük olanlarda (<20 mİU/mL) risk %14’e inmektedir . Uzamış hipogliseminin santral sinir sistemi üzerindeki uzun dönem olumsuz etkileri nedeni ile yeni doğanın bu yönden sıkı izlenmesi ve gerektiğinde i.v. glikoz solüsyonu verilmesi gerekmektedir.

Diabetik annelerin yeni doğanlarında ilk 1-3 gün içerisinde hipokalsemi (%50) ve hipomagnezemi (%40) riski yüksektir . Her ikisininde patogenezi tam olarak anlaşılamamıştır. Her ikiside annenin diabetinin ağırlığı ile korelasyon göstermektedir. Neonatal polisitemi (Hct>%65) riski yaklaşık 6-10 kat artmış olup ortalama %30’dur. Polisiteminin neden olduğu viskozite artışı kardiyopulmoner yetmezlik, renal yetmezlik, renal ven trombozu, nekrotizan enterokolit ve merkezi sinir sistemi hasarları gibi önemli komplikasyonlara neden olabilir . Fetal hiperglisemi ve hiperinsülineminin fetal arteriyel oksijen konsantrasyonunu azalttığı gösterilmiştir. Gelişen fetal hipoksi fetal eritropoietin salınımını artırarak polisitemiye neden olmaktadır.

Hiperbiluribinemi riski de artmış olup %30 dolaylarındadır. Polisitemi olmaksızın da hiperbilurubinemi gelişme riski aynı oranlardadır . Diabetik annenin yenidoğanlarında biluribin oluşumunun hemoglobin konsantrasyonundan bağımsız olarak ortalama %30 oranında artmış olduğu, ayrıca biluribin uptake, konjugasyon ve ekskresyonu gibi hepatosit fonksiyonlarının annenin diabetinin ağırlığı ile orantılı olarak bozulmuş olduğu gösterilmiştir .

İnterventriküler septum ve ventrikül duvarlarının kalınlaşması ile karakterize hipertrofik kardiyomiyopati riski ortalama %30 olup makrosomi olgularında %40’a kadar çıkmaktadır . Patogenezde fetal hiperinsülineminin etkili olduğu düşünülmektedir. Hipertrofik kas dokusu ventriküllerin dolmasını kısıtlayarak ve kanın ventriküllerden atılımına karşı bir obstrüksiyon yaratarak stroke volüm ve atım hacmını düşürür. Böylece hastalığın derecesine bağlı olarak yeni doğanda siyanoz, takipne, taşikardi ve kalp yetmezliği bulguları ortaya çıkabilir ve kardiyorespiratuar destek tedavisi uygulanması gerekebilir. Bu belirtiler yaşamın ilk birkaç haftası  içerisinde kendiliğinden gerileyerek kaybolur. Miyokardiyal hipertrofinin regresyonu ise birkaç ay sürer .

Aşırı sıkı glisemik kontrol uygulanan olgularda ve diabetik vaskülopatisi bulunan olgularda uteroplasental yetmezlik nedeni ile intrauterin gelişme geriliği görülebilir . Ölü doğum (fetusun 22. haftadan sonra intrauterin ölümü) normal popülasyondan 4-5 kat daha sık görülmektedir (ortalama %2).
Erken doğum (37. haftadan önce) sıklığı da artmış olup ortalama %30 dur. Diabetik gebelerde daha sık görülen hipertansif gebelik komplikasyonları (gestasyonel hipertansiyon, preeklampsi ve eklampsi) ve nefropati (mikroalbuminüri evresi dahil) erken doğum riskini artırmaktadır . Her 3 erken doğumdan biri hipertansif gebelik komplikasyonları nedeni ile oluşmaktadır. Erken doğanlarda,  intrauterin gelişme geriliği olanlarda ve makrosomik olgularda neonatal hipoglisemi riski daha yüksektir.

Diabetik gebeliklerde polihidroamnios ( bebeğin içinde yaşadığı sıvının fazla olması ) daha sık gelişmektedir. Mekanizması yeterince bilinmemekle birlikte fetal hipergliseminin neden olduğu fetal poliüri bir etken olabilir .
Sıkıntılı solunum sendromu özellikle 38. haftadan önce doğanlarda daha sık görülmektedir ve fetal hiperinsülineminin kortizolün lesitin sentezi üzerindeki uyarıcı etkisini bloke ederek surfaktan matürasyonunu bozması sonucu geliştiği düşünülmektedir . Amniotik sıvıda fosfatidilgliserol mevcudiyeti akciğer matürasyonunun en iyi belirleyicisidir ve lesitin/sfingomyelin oranın 2’nin üzerinde olması (bazı merkezlere göre 3.5) fetal akciger matürasyonunun önemli bir göstergesi olarak kullanılmaktadır .

Gebeliğinde iyi glisemik kontrol sağlanan olguların bebeklerinde nöropsikomotor gelişimin normal olması beklenir. Buna karşın yeterli kontrol sağlanmamış olguların intrauterin gelişme geriliği gösteren bebeklerinde 4 yaş civarında psikomotor gelişimin geri kaldığı gözlenmektedir . Yine gebelikteki HbA1c düzeyi ile 3 yaşındaki kafa çevresi ve intellektüel gelişim skorları arasında negatif korelasyon olduğu gösterilmiştir .
Son olarak diabetik annenin çocuklarında ileride diabet gelişme riski de daha yüksektir (Tip 1 diabet için %5-6, Tip 2 diabet için %10-15).

Annye ait riskler:
Pregestasyonel diabet anne adayı yönünden de önemli riskler taşımaktadır. Bunlar hipoglisemi, gestasyonel hipertansiyon, preeklampsi, eklampsi, diabetin mikrovasküler komplikasyonlarından özellikle retinopati ve nefropatinin ilerlemesi, sezeryan gereksiniminin artması, erken doğum ve üriner sistem infeksiyonlarıdır. 
Diabetik gebelerin ortalama %40’ında ağır hipoglisemi yaşanmaktadır. Bunların çoğunluğu gebeliğin ilk yarısında görülmektedir. Bu dönemde insülin duyarlılığının artması, sabah bulantı ve kusmaları nedeni ile yeterince gıda alınamaması ve sıkı glisemik kontrol uygulanması hipoglisemiye eğilim oluşturan faktörlerdir . İnsülin kullanılan pregestasyonel diabetik olgularda bu nedenlerle gebeliğin birinci yarısında özellikle 9.-12. haftalar arasında insülin dozlarını azaltmak gerekebilir. Hayvan çalışmalarında organogenez devresindeki hipogliseminin konjenital malformasyon riskini artırdığı gösterilmesine karşın, insanlarda teratojenik etki gösterilememiştir. Hipoglisemi riskini azaltmak için yemek öncesi ve sonrası, eksersiz öncesi ve sonrası glisemi düzeylerinin takip edilmesi gerekebilir. Hipoglisemi çabuk emilen 15 gr karbonhidrat ihtiva edin bir gıda ile tedavi edilebilir. Semptomlar ortadan kalkıncaya kadar ve kan glikoz düzeyi 80 mg/dL üzerine çıkıncaya kadar 15 dakika ara ile 2. kez 15 gr karbonhidrat verilebilir. Ölçüsüz verilicek karbonhidrat rebound hiperglisemiye neden olabilir. Hasta yakınlarına gerektiğinde acil glucagon kiti kullanımı öğretilmelidir.

Diabetik gebelerde preeklampsi riski %10-20 arasındadır ve bu oran nondiabetiklere göre 3-5 kat daha fazladır . Gebelik öncesi var olan hipertansiyon ve nefropati (mikroalbuminüri evresi dahil), gebelikte diabetin  kontrolsüz seyri preeklampsi riskini artırmaktadır. Gebelikteki hipertansiyon intrauterin gelişme geriliği, ölü doğum ve erken doğum risklerini artırken, annenin retinopati ve nefropati gibi mikrovasküler komplikasyonlarının da progresyonuna neden olmaktadır.  Mikroalbuminüri veya diabetik nefropati varlığında kan basıncının 130/80 mmHg ve üzerinde olması durumunda antihipertansif tedaviye başlanılması önerilmektedir (64). Alfa metil dopa, hidralazin, labetalol ve kalsiyum kanal blokerleri gebelikte kullanılabilecek seçenekler arasında iken ACE inhibitörleri ve angiotensin II reseptör blokerleri olası teratojenik etkileri nedeni ile gebelikte kontrendikedir .

Gebelik öncesi diabetik mikrovasküler komplikasyonları olmayan diabetik bir olguda gebelik süreci nefropati gelişimi için bir risk oluşturmaz . Gebelik öncesi erken diabetik nefropatisi bulunan olgularda nefropati genellikle progresyon göstermez. Buna karşın daha ileri evre diabetik nefropatili olgularda özellikle hipertansiyon da eşlik ediyor ise nefropati ağırlaşabilir ve gebelik sonrası uzun dönemde GFR düşme hızı artabilir . Normal gebelikte hiperfiltrasyon gelişmekte, GFR ortalama % 40-60 artmaktadır . Ayrıca albumin ekskresyonu gebeliğin son birkaç haftasında artarak doğumdan sonraki 1. haftada pik yapmaktadır. Doğum sonrası 6. haftada normale dönen bu fizyolojik değişimler diabetik olgularda daha abartılı olarak ortaya çıkmakta ve nefropatinin progresyonunda etkili olmaktadır. Birinci trimesterda 250 mg/dL ve veya daha fazla proteinürisi olan olgularda genellikle 3. trimesterde nefrotik düzeyde proteinüri gelişmektedir . GFR’nın 50mL/dk’nın altında olması intrauterin fetus ölümü riskini önemli oranda artırmaktadır. Bu olguların gebe kalmalarının anne ve fetus yönünden ciddi riskler taşıdığı anne adayına gebelik öncesi anlatılmalıdır. Diabetik nefropatili olgularda hipertansif gebelik komplikasyonları, erken doğum, ölü doğum ve intrauterin gelişme geriliği riskleri artmaktadır . Nefropatili olgularda gebelik süresince böbrek fonksiyonları ve proteinüri daha dikkatle takip edilmelidir.

Gebelikte diabetik retinopati progresyonu riski de artmıştır . Gebelik, retinopatinin progresyonuna neden olan başta IGF-1 olmak üzere, vasküler endotelyal büyüme faktörü, fibroblast büyüme faktörü-2  gibi birçok büyüme faktörü, potent mitojenik ve anjiogenik faktörlerin arttığı bir süreçtir . Ayrıca gebelikte normalda görülen retinal kan akımının azalması diabetiklerde retinal iskemiye neden olacak kadar abartılı olabilir ve buda retinopati progresyonuna katkıda bulunabilir . Gebelik öncesi diabet yaşının 6 yıl veya daha uzun süreli oluşu, gebelik oluştuğunda HbA1c düzeyinin yüksek olması, gebelik oluşumu ile birlikte uygulanan insülin tedavisi ile hipergliseminin hızlı normalizasyonu, gebelik başlangıcında retinopati, proteinüri ve hipertansiyon bulunması, proliferatif retinopatiye progresyona eğilimi artıran en önemli faktörler olarak gösterilmiştir . Bu arada lispro insülinin muhtemelen IGF-1 reseptörlerine daha yüksek afinitesi nedeni ile retinopati progresyonunu artırabileceği kuşkuları varsa da yapılan çalışmalarda retinopati progresyonu üzerinde normal insüline kıyasla artmış bir risk olmadığı gösterilmiştir.

Gebelik öncesi proliferatif retinopatisi bulunan olgularda görmeyi tehdit eden ciddi progresyon olasılığı yüksek olduğundan bu olgularda laser fotokoagülasyonu tedavisi uygulandıktan sonra gebeliğe izin verilmelidir. Gebelikte proliferatif retinopatiye progrese olan olgularda laser fotokoagülasyonu uygulanması gerekebilir. Gebeliğin retinopati üzerindeki olumsuz etkileri genellikle postpartum 1-2 yıl kadar daha devam ettikten sonra birçok olguda gebelik öncesi düzeye gerilemektedir.

Pregestasyonel diabetli olgularda gebelik öncesi kreatinin düzeyi, GFR ve proteinüri tayini, oftalmolojik inceleme yapılarak olası progresyon riskleri öngörülmeli ve riskli gebelerde gebelik sürecinde de belirli aralıklarla kreatinin düzeyi, proteinüri tayini ve oftalmolojik incelemeler yapılmalıdır. Gebelik planlayan diabetik bir kadında eğer glisemik regülasyon iyi değil ise hipergliseminin hızlı normalizasyonunun retinopati progresyonu riski nedeni ile daha yavaş bir glisemi normalizasyonu programı ile, hedeflenen glisemik kontrol sağlandıktan ve stabilize olduktan en az 6 ay sonra gebeliğe izin verilmesi en ideal yaklaşım olacaktır . Ancak pratikte bu şartların sağlanması çoğu zaman gebeliklerin planlanmadan oluşması nedeni ile mümkün olamamaktadır.

Diabetik nöropati gebelikte genellikle progresyon göstermemektedir. Otonom nöropatili olgularda özellikle gastroparezi gebelik bulantı ve kusmalarını artırabilir ve gıdaların absorpsiyonundaki düzensizlik glisemi regülasyonunu güçleştirebilir .
Gebelik planlanan özellikle 35 yaş üzerindeki diabetik olgularda hipertansiyon (>130/80 mmHg), hiperlipidemi (LDL-kol>100 mg/dL) , mikroalbuminüri veya nefropati var ise gebelik öncesi olası koroner arter hastalığı yönünden eksersiz tolerans testi, myokard perfüzyon sintigrafisi veya ekokardiyografi gibi yöntemlerle kardiyak perfüzyon değerlendirilmeli, eğer ciddi miyokard iskemisi saptanır ise gebelik öncesi revaskülarizasyon prosedürleri uygulanmalıdır .
Gebelik öncesi mikroalbuminüri veya hipertansiyonu nedeni ile ACE inhibitörleri ve angiotensin II reseptör blokerleri kullanmakta olan olgularda bu ilaçların olası teratojenik etkileri nedeni ile gebelik öncesi kesilerek yerine gebelikte daha güvenle kullanılabilecek alfa metil dopa, hidralazin, labetalol ve kalsiyum kanal blokerleri (diltiazem, nifedipin) verilmelidir .
Hiperlipidemi nedeni ile kullanılmakta olan tüm anti-hiperlipidemik ilaçlar (statin grubu dahil) gebelikte kontrendike olduğundan gebelik öncesi kesilmelidir .

Metabolik hedefler, Tedavi ve Takip:
Pregestasyonel diabette de metabolik hedefler ve tedavi prensibleri ana hatları ile GDM da olduğu gibidir. Amaç glisemi düzeylerini hipoglisemiye neden olmaksızın mümkün olabildiğince normal değerlere en yakın düzeylerde tutabilmektir. Açlık ve yemek öncesi tam kanda 60-90 mg/dL ve postprandial 90.dk da 110 mg/dL altında olması ideal görünmektedir . Bu hedeflere ulaşabilmek iyi bir tedavi yanında diabetik gebenin evde günde 4-6 kez kendi kapiller kan glikoz düzeyini ölçmesi (açlık, öğün öncesi, postprandial, gece saat 03’de) ve sabah ilk idrarında strib ile ketonüri bakarak sonuçlarını hekimine bildirmesi ve sürekli sağlanacak hekim-hasta ilişkisi ile dinamik bir şekilde tedavinin yürütülmesi ile mümkün olabilir.

GDM  bölümünde detaylı olarak anlatılan diyet tedavisi pregestasyonel diabetli olgular için de geçerlidir. Normal kilodaki olgularda mevcut kilosu dikkate alınarak günde ortalama 30-35 kcal/kg, normal kilonun altındaki olgularda 35-40 kcal/kg ve  obez olgularda ise ortalama 25 kcal/kg diyet verilebilir . GDM ve Tip 2 PGD’li olgularda patogenetik faktör insülin direnci olduğundan eksersizin tedavide olumlu etkileri görülür. Bu karşın Tip 1 PGD’li olgularda patogenetik faktör insülin eksikliği olduğundan ve eksersizin hipoglisemi eğilimi ile birlikte diabeti daha oynak hale getirebilmesi nedeni ile yararı tartışmalıdır . Gebelik öncesi düzenli eksersiz yapan Tip 1 diabetik bir olguda gebelik boyunca hekim gözetimi altında eksersize devam edilebilir. Gebelik öncesi düzenli eksersiz yapmayan Tip 1 diabetik bir olgularda ise gebelikte eksersize başlanılması önerilmez.

Tip 1 PGD’li olgularda endojen insülin rezervi olmadığından fizyolojik insülin salınımınına en uygun tedavi GDM bölümünde anlatılan 3 veya 4 injeksiyonlu insülin rejimleridir. Gebeliğin başlarında insülin duyarlılığının artması, sabah bulantı ve kusmaları nedeni ile (9-12. haftalar arasında) insülin ihtiyacı daha düşük iken (0.7-0.8 Ü/kg/gün), ikinci trimester (0.8-1 Ü/kg/gün), ve üçüncü trimesterda (1-1.2 Ü/kg/gün),  ihtiyaç giderek artar. İnsülin gereksinimi 38-40. haftalar arasında uterus kontraksiyonlarının başlaması nedeni ile glikoz utilizasyonunun artmasına bağlı olarak tekrar bir azalma gösterebilir .
Sürekli subkutan insülin infüzyonu (insülin pompası) yönteminde hasta uyumu ve glisemik kontrol daha iyi olabilir, ancak pahalı bir yöntem olması, hastanın cihazı kullanım konusunda iyi eğitilmesi ve tedavisini yürüten diabet merkezi ile sıkı irtibat gereksinimi gibi nedenler  yaygın kullanılmasını kısıtlamakta, ayrıca infüzyon yerinde infeksiyon, infüzyon setinin tıkanması veya batarya yetmezliği gibi nedenlerle infüzyonun kesintiye uğraması ketoasidoz gelişimine neden olabilmektedir. İnsülin pompası tedavisinde hızlı etkili bir insülin örneğin Lispro kullanılabilir. Total günlük dozun %50’si sürekli bazal hızda geri kalanı ise yemeklerden hemen önce bolus olarak yapılır. Bazal insülin hızını gece saat 24 ile 04 arasında daha düşük, sabahın erken saatlerinde ise (saat 04  ile 10 arasında) kontrinsüliner hormonların artan salınımları nedeni ile (büyüme hormonu ve kortizol) daha yüksek ayarlamak daha stabil bir glisemi düzeyinin sağlanmasına yardımcı olabilir. Öğünlerin karbonhidrat içeriğine göre yapılacak bolus insülin düzeyi değiştirilebilir. İlk trimesterde öğündeki  her 15 gr karbonhidrat için ortalama 1Ü insülin (15/1 oranı) gerekli iken, gebeliğin ilerleyen döneminde bu oran 10/1 veya daha aşağıya inebilir .

Tip 1 PGD’li olguların ortalama %5-10’unda araya giren infeksiyonlar (influenza, üriner sistem infeksiyonları vb.), tedaviye uyumsuzluk veya insülin pompası kullanılıyor ise pompa yetersizlikleri, tokolitik beta-mimetik ajanlar ve antenatal glikokortikoid  kullanılması gibi nedenlerle diabetik ketoasidoz gelişebilir. Karın ağrısı, bulantı, kusma ve şuur bulanıklığına arteriyel kanda düşük pH (<7.3) ve bikarbonat düzeyi  (<15 mEq/L), artmış anyon açığı ve ketonüri ve ketonemi gibi laboratuar bulgular eşlik eder. Uygun hidratasyon ve intravenöz insülin tedavisi ile (Tablo 3) fetal mortalite riski %10’un altındadır .

Tip 2 PGD’li olgularda her ne kadar GDM bölümünde anlatılan metformin ve bir sülfonilüre olan glibürid’in gebelikte kullanımlarına karşı ilgi giderek artmakta ise de genel olarak gebelik öncesi oral ajanların kesilerek insüline geçilmesi önerilmektedir .

18-21. gestasyon haftalarından sonra major anomaliler US ile deneyimli bir hekim tarafından saptanabilir. Kardiyak anomaliler 20-22. haftalarda fetal ekokardiyografi ile araştırılabilir . PGDM’lu olgularda fetal takibe (fetal hareketlerin sayılması, nonstres testi ve biyofizik profil) GDM’lu olgulardan daha erken başlamak gerekebilir. Amaç GDM bölümünde anlatıldığı gibi doğum öncesi fetus kaybını en aza indirmektir. Doğum uzmanları antenatal fetal takibin zamanı ve sıklığına olgunun diyabet regülasyonu, hipertansiyon ve nefropati gibi doğum öncesi fetal ölüm riskini artıran faktörlerin varılığına göre karar verir. Glisemi regülasyonu iyi olan olgularda genellikle 32. haftadan itibaren fetal takibe başlanılabilir. Glisemik regülasyonu iyi olmayan, hipertansiyon ve nefropatili olgularda 26-28. haftalardan itibaren fetal takip gerekebilir . Makrosomi gelişimini takip etmek için GDM da olduğu gibi fetal karın çevresi ölçümleri yapılır.

GDM da olduğu gibi glisemik regülasyonu iyi olan olgularda anne veya fetus yönünden erken doğumu gerektirebilecek herhangi bir sorun olmadığı taktirde 38. gestasyon haftasından önce doğum önerilmemektedir. Glisemik regülasyonu iyi olmayan, özellikle vaskülopati ve nefropatili olgularda, ölü doğum riskini azaltmak amacıyla erken doğum (38. haftadan önce) gerekebilir. Bu olgularda fetal akciğer maturasyonunu değerlendirmek amacıyla amniosentez yapılabilir ve maturasyonu sağlamak amacıyla glikokortikoid kullanımı gerekebilir. Bu uygulamada maternal glisemi profili daha sıkı takip edilerek gerekir ise insülin dozu artırılmalıdır.

4500 gr ve üzerindeki makrosomik olgularda doğum travmasını azaltmak amacıyla elektif sezeryan girişimi önerilmektedir .
PGDM’lu olgularda da doğum sırasında maternal glikoz düzeyinin 80-110 mg/dL arasında olmasını sağlayacak şekilde GDM bölümünde anlatılan glikoz ve insülin infüzyonu uygulanır.

Doğumdan sonraki birkaç saat içerisinde insülin direnci ortadan kalkar ve gebelikte insülin kullanılan Tip 2 PGD’li olgularda insülin tedavisine gereksinim kalmayabilir. Doğundan sonraki birkaç gün açlık ve postprandial glisemi düzeyleri bakılarak glisemiler uygun ise süte geçmediği için emziren annelerde güvenle kullanılabilen glyburide  (glibenclamide) veya glipizide geçilebilir . Süte maternal plazma düzeyinin 1-2/3’ü oranında geçtiği gösterilen metforminin her ne kadar bebekte olumsuz bir etkisi olabileceğine ait bir veri yok ise de emziren annelerde güvenli kullanımı için daha geniş çalışmalara ihtiyaç vardır.

Tip 1 PGD’li olgularda ise doğumdan sonra ilk 24-48 saat içerisinde hipoglisemi riskine karşı gebelik öncesi günlük insülin ihtiyacının yarısı kadar bir doza inilerek gerektiğinde günlük doz gebelik öncesi düzeye doğru tedricen titre edilebilir Ancak emziren Tip 1 PGD’li olgularda hipoglisemi eğilimi vardır ve insülin ihtiyacı gebelik öncesine göre daha düşük kalabilir (57). Hipertansiyon, mikroalbuminüri veya nefropatili olgularda doğumdan sonra gebelik süresince kesilen ACE inhibitörleri ve angiotensin II reseptör blokerleri emziren annelerde güvenle kullanılabileceğinden  tekrar başlanılabilir.
Tip 1 PGD’li olgularda “Postpartum Tiroidit” prevalansı yüksek olduğundan (%25) doğum sonrası 1 yıl içerisinde hiper veya hipotiroidi belirti ve bulguları yönünden uyanık olunmalı ve gerektiğinde tiroid fonksiyon testleri de istenilmelidir .

 Sonuç olarak hangi tip diyabet olur ise olsun gebelik izlenmesi kadın hastalıkları ve doğum uzmanı ile birlikle dahiliye diyabet uzmanı (özellikle gebelikte deneyimli olması tercih edilmeli) tarafından yapılmalıdır. Esas hedef kan şekerinin istenilen sınırlarda tutularak ANNE VE BEBEK AÇISINDAN RİSKLERİN EN AZA İNDİRİLMESİ OLMALIDIR. Bu amaca ulaşmada anne adayının hekimleri ile tam uyum içinde çalışması gereklidir.

Kaynak: Klinik Gelişim Dergisi ; Gebelik Özel sayısı : Gebelik ve Diyabet , Prof. Dr. Özer Açbay ( İ.Ü.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Diyabet ve Endokrinoloji Bilim dalı ) 2008



 Konu ile ilgili soru ve yorumlarınızı ismailcepni@kucukinsan.com adresine yazabilirsiniz.